James Allison y Tasuku Honjo han realizado investigaciones clave para el desarrollo de las nuevas terapias contra el cáncer
El
estadounidense James Allison y el
japonés Tasuku Honjo han ganado el Nobel de Medicina 2018. El jurado del
Instituto Karolinska de Estocolmo ha otorgado el premio a estos dos científicos
por "su descubrimiento de la terapia contra el cáncer por la inhibición de
la regulación inmune negativa". Los hallazgos de ambos científicos han
sido esenciales para el desarrollo de la inmunoterapiacontra los tumores. "Este año el premio constituye
un hito en la lucha contra el cáncer. El descubrimiento realizado por los dos
premiados aprovecha la capacidad del sistema inmune de atacar las células
cancerosas", señala el instituto.
El
premio es una nueva prueba de la importancia de la investigación básica. James
Allison, de 70 años, es investigador del Centro de Cáncer MD Anderson de
Houston (EE UU). Este inmunólogo estudió una proteína llamada CTLA-4 que
funciona como un freno para el sistema inmune. El investigador entendió que
eliminar esa barrera podría hacer que las defensas ataquen a los tumores y la
idea se plasmó en una nueva estrategia para tratar a pacientes con anticuerpos
que inhiben esa proteína. Allison ha reconocido que su objetivo no era combatir
tumores, sino entender mejor cómo funcionan los glóbulos blancos. Los resultados de su trabajo fueron el pilar de ipilimumab, el primer medicamento oncológicocontra el melanoma metastásico, aprobado en 2011 tras 10
años de ensayos clínicos. Allison recibió el pasado año el Premio Fronteras del Conocimiento en Biomedicina que otorga la
Fundación BBVA.
Honjo,
de 76 años y vinculado a la Universidad de Kioto desde 1984, descubrió la PD-1,
una proteína de las células del sistema inmune que también impide que ataquen a
los tumores. Las terapias basadas en esta segunda molécula han demostrado ser
"sorprendentemente efectivas en la lucha contra el cáncer", según la
Asamblea del Nobel. Los anticuerpos contra PD-1 son más efectivos que los
dirigidos contra CTLA-4 y han permitido crear tratamientos efectivos contra el
cáncer de pulmón, renal, de piel y linfoma. La combinación de ambos anticuerpos
aumenta la efectividad de la inmunoterapia tal y como se ha demostrado en
personas con melanoma.
"Durante
más de 100 años los científicos han intentado reclutar al sistema inmune para
luchar contra el cáncer. Hasta los dos descubrimientos de los dos premiados,
los progresos clínicos fueron modestos. La terapia de inhibidores de punto de
control ha revolucionado el tratamiento del cáncer y ha cambiado para siempre
nuestra visión sobre esta enfermedad", resalta el comunicado de prensa
emitido por la asamblea que otorga el galardón.
Ignacio
Melero, oncólogo de la Universidad de Navarra, destaca la “contribución enorme”
que ambos premiados han hecho para el desarrollo de nuevas terapias. “Tuve la
suerte de poner en marcha los ensayos de un anticuerpo anti-PD-1 en
hepatocarcinoma [cáncer de hígado] en España y esto condujo a que ahora sea el
tratamiento en segunda línea”, resalta. Para Melero este Nobel deja “una
sensación agridulce”, pues otros investigadores “se lo merecían igual",
entre ellos Lieping Chen, de la Universidad de Yale, y Gordon Freeman, de
Harvard. "Se han quedado fuera probablemente porque el premio solo puede
reconocer a un máximo de tres personas”, resalta.
Desde
la creación en 1901 se han otorgado 216 Nobel de Medicina de los que sólo 12 se
han otorgado a mujeres (un 5% del total). Los Nobel de Ciencia (Medicina,
Física y Química) han premiado 18 veces a mujeres (3%) y 583 a hombres (97%).
El
año pasado ganaron el premio Jeffrey Hall, Michael Rosbash y Michael Young
"por sus descubrimientos de los mecanismos moleculares que controlan el
ritmo circadiano". Gracias en parte a su trabajo, hoy se sabe que los seres vivos portan en sus
células un reloj interno sincronizado
con las vueltas de 24 horas que da el planeta Tierra.
El
galardón de Medicina abre la ronda de anuncios de estos premios, al que
seguirán este martes el de Física, el miércoles el de Química, el jueves
el de la Paz y finalmente Economía, que se dará a conocer el lunes de la semana
que viene. El galardón está dotado con nueve millones de coronas suecas,
unos 940.000 euros.
1 OCT 2018 - 13:52 CEST EL PAIS
James P. Allison y Tasuku Honjo han sido galardonados hoy con el Nobel de Medicina. TT NEWS AGENCYREUTERS
El
científico que se convirtió en general de la lucha contra el cáncer a través de
la inmunoterapia
Corresponsal en California
James Allison, en su despacho, donde
guarda una foto de una paciente que recibió su tratamiento hace 17 años. La mujer
ha tenido dos hijos y sigue sana. MATTHEW MAHON
2 JUN 2018 - 00:00
CEST
En este laboratorio
de la Universidad de Texas, centro puntero de la batalla científica contra el
cáncer, James Allison ha dado forma a una nueva esperanza: la inmunoterapia.
Hoy se sabe que funciona en el 20% de los casos. Y nos recibe para contar cómo
logra dirigir las defensas del cuerpo contra la enfermedad.
LA PALABRA “curación”
no se entiende en el universo del cáncer como en cualquier otra
enfermedad. En
determinados casos, el cáncer se puede llegar a controlar. A contener. A
frenar su avance. Es muy raro que un especialista se atreva a usar la palabra
curar. Sin embargo, a las puertas del Centro MD Anderson de la Universidad de
Texas, el lema que recibe al visitante es: “Hacer que el cáncer sea historia”.
Dentro, el inmunólogo
James P. Allison, de 69 años, añade los matices necesarios. “Es una afirmación
atrevida. Esa es la esperanza. Quizá no todo el cáncer, pero sí creo que
estamos en vías de curar algunos tipos”. Allison hace esta afirmación con la
autoridad de quien ha desarrollado con éxito la inmunoterapia, una nueva vía
para pacientes de algunos cánceres que hace solo una década no contaban con
ninguna opción. Hasta entonces, había tres formas de combatir: mediante la
cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. La aportación de Allison, por la
que ha sido galardonado este año con el Premio Fronteras del Conocimiento BBVA
en la categoría de biomedicina, fue descubrir la forma de dirigir las células
del sistema inmunológico contra el cáncer. Es decir, hacer que el propio cuerpo
lo reconozca, lo ataque y, en algunos casos, lo haga desaparecer como haría con
muchas otras enfermedades.
Su laboratorio se
ubica al suroeste de Houston, en uno de los edificios del Centro Anderson, un
gigantesco complejo donde trabajan alrededor de 20.000 personas. Mientras pasea
entre tubos de ensayo durante una mañana reciente, tararea una canción de Muddy
Waters que suele tocar con The Checkpoints, una banda de médicos que se ha
hecho un nombre en el ambiente universitario de Texas. En realidad, sin la bata
blanca no es tan difícil imaginárselo tocando la armónica en un garito de
Austin. Se define a sí mismo con insistencia como un “científico básico”. Como
alguien que en general no ve a pacientes, sino que estudia “mecanismos sin
preocuparse por lo que pase”.
Tubos de ensayo de los medicamentos de
inmunoterapia con los que trabaja James P. Allison. REDUXCONTACTO
Allison no buscaba el
descubrimiento que le cambió la vida. Su interés era el sistema
inmunológico desde que un profesor de la Universidad de Texas sembrara en él la
fascinación por este campo en los setenta. “No tenía la intención de descubrir
nada sobre el cáncer, yo quería saber cómo funcionan las células T. Son como
soldados: por sí mismas matan cosas. Pero tienen que matar las cosas correctas,
¿no? Van por todo el cuerpo y te protegen, buscan infecciones e intentan
eliminarlas sin dañarte. Es un sistema increíble. Tenemos como 50 millones de
células T diferentes. Cada tipo cuenta con un interruptor de activación
distinto. Y van cambiando”.
En los años noventa,
ya como catedrático de Inmunología en Berkeley, Allison y su equipo
investigaban la manera de manipular esas células y así convertirse en una
especie de mariscal de la guerra para estos soldados contra las infecciones.
Buscaba ser capaz de darles órdenes a esas células T, saber cómo ven una
enfermedad y cómo deciden atacarla o no. Primero descubrieron que tienen dos
interruptores que deben activarse para que empiecen a funcionar contra el mal.
“Mi laboratorio descubrió que había una molécula llamada CD28 que era el
receptor de esas señales y que era necesaria para que la célula T se activara
del todo”. Pero, por alguna razón, no atacaba el cáncer. Faltaba algo.
Descubrieron que había dos interruptores para activar la célula, y uno para
frenarla. Aquella molécula estaba bloqueando la acción de defensa contra el
tumor. “Lo que hicimos fue aislar y desactivar esa molécula”.
La hipótesis se
confirmó cuando vieron que los ratones morían porque sus linfocitos T no
paraban y acababan atacando a todo el cuerpo. “El objetivo del laboratorio no
era el cáncer, pero trabajábamos con tumores”, explica Allison. “Quitamos los
frenos en esas células de forma que pudieran responder. Y vimos que los tumores
se deshacían. Las células se volvían permanentemente inmunes a nuevos desafíos.
Podías tener el tumor otra vez y no tenías que tratarlo de nuevo, simplemente
se rechazaba”. Lo que sucedía es que no solo las defensas del cuerpo atacaban
el tumor, sino que lo recordaban, en un mecanismo similar a una vacuna.
El hallazgo se
convirtió en un proyecto de medicamento. Un tratamiento para eliminar tumores.
En 2001, consiguieron que el regulador de alimentos y medicamentos
de Estados Unidos (FDA)autorizase las pruebas en fase 1. En
ese estadio ni siquiera se buscan resultados, simplemente se trata de demostrar
que la fórmula es segura. “Una mujer recibió una dosis. Le habían dicho que
estaba desahuciada, que no podían hacer nada por ella. Le pusieron una sola
inyección y unos seis meses después todos sus tumores habían desaparecido.
Eso
fue en 2001. Yo la vi en 2011, cuando pasó su primer chequeo de los 10 años.
Ahora lleva 17 años libre de cáncer sin más tratamiento, y ya hay miles de
enfermos que han superado los 10 años. En 2015 se siguió a 5.000 personas que
habían sido tratadas durante dos lustros y el 22% de los pacientes estaban
vivos después de una década de la primera ronda de tratamiento, compuesto por
cuatro dosis. El cáncer se paró. No necesitaron más tratamiento”. La mayor
eficacia se muestra sobre todo en cánceres causados por elementos externos,
como el melanoma (quemaduras del sol), pulmón, laringe o vejiga.
Un gráfico sobre la actividad de las
células T. MATTHEW MAHON
Una mujer con
melanoma en fase IV —en la que el tumor se ha extendido más allá de los
ganglios linfáticos— acude a unas pruebas experimentales, le ponen una
inyección, el tumor desaparece y sobrevive limpia de cáncer hasta hoy, 17 años
después. Hasta entonces el melanoma con metástasis era mortal, sin tratamiento
posible. La esperanza de vida era de 11 meses desde el diagnóstico, recuerda
Allison. ¿Ha logrado un medicamento que cure el cáncer, por arriesgado que sea usar
esa palabra en esta enfermedad? “A veces me meto en líos por utilizarla. La
gente asegura que no puedes decir que están curados a no ser que no haya ni una
sola célula cancerosa en su cuerpo. Pero eso no se puede saber”.
Entonces es cuando
Allison se da la vuelta en la silla de su despacho y señala una fotografía. Es
una mujer con dos niños. Se llama Sharon Belvin, y como a la anteriormente
mencionada, le diagnosticaron melanoma en fase IV. Era 2004 y tenía 22 años. Se
sometió a las pruebas del medicamento experimental de Allison y el melanoma
desapareció. Fue la primera paciente a la que conoció en persona, en 2006, y
siguen en contacto. “Cada año, cuando iba a la revisión, tenía miedo de que el
cáncer volviera, porque sus médicos sostenían que lo habían convertido en una
enfermedad crónica. Al final me dijo: ‘No voy a seguir sospechando todo el
tiempo. Estoy curada, voy a vivir mi vida’. Le aconsejaron que no tuviera
hijos. Hoy es madre de dos niños, esos de la foto.
Ahora tiene 30 años. Ella es
el testimonio: dijo que estaba curada, que no iba a dejar que el miedo le
condicionara la vida”. Para este científico, dentro de la prudencia, si una
persona puede vivir y disfrutar de la vida como si estuviera curada, y nada
indica lo contrario, está curada.
“Es verdad que muchos
pacientes que están vivos a los cinco años aún tienen manchas negras en sus
escáneres”, admite Allison. “Pero no puedes saber si eso es cáncer o es tejido
dañado en la guerra que libra el sistema inmune al protegerse de las células
cancerosas. Con esta medicina aplicada al melanoma, después de tres años
prácticamente no muere nadie. Si pasan tres años, pasan diez. Y no necesitan
más tratamiento”.
“La inmunoterapia mejora la cura del melanoma y
quizá del cáncer de vejiga”
La patente número 7.229.628
de Estados Unidos está enmarcada en su despacho, junto a decenas de premios,
reconocimientos y publicaciones sobre su trabajo. Lleva fecha de 12 de junio de
2007. James Patrick Allison figura como “inventor”. En 2011 se vendió el primer
medicamento basado en el descubrimiento, el
ipilimumab, cuyo nombre comercial es Yervoy. Cerca de
100.000 pacientes ya han sido tratados con esta inmunoterapia, y el porcentaje
de éxito se mantiene entre el 20% y el 22% en los cánceres en los que funciona.
James Allison nació
en Alice, un pueblo del sur de Texas, en 1948. Su madre murió de linfoma cuando
él tenía 10 años. Uno de sus tíos murió de cáncer de pulmón. “Era muy fumador,
un cowboy”, recuerda Allison, imitando la voz de aquel
vaquero de Texas del que dice que parecía salido de un anuncio de tabaco. Otro
de sus tíos murió de melanoma. Después, el hermano mayor de Allison tuvo cáncer
de próstata. “Lo encontraron muy tarde. Duró ocho años con tratamientos muy
debilitantes”.
Este agosto cumplirá
70. Hace un año le diagnosticaron cáncer de vejiga. Se está tratando con
inmunoterapia y ahora mismo no tiene la enfermedad activa. Es su tercer cáncer.
El primero fue uno de próstata que le detectaron en fase muy temprana. “Mi
oncólogo me dijo que, dado el precedente de mi hermano, no podía correr
riesgos, así que me la extirparon”. El segundo fue un melanoma en la nariz.
“Tuve suerte de trabajar aquí. Los compañeros y mi esposa me dijeron: ‘Deberías
examinarte ese lunar en la nariz”. Se lo extirparon. Sí, tiene suerte de vivir
y trabajar en el centro número uno del cáncer del mundo. “Pero no me entienda
mal, ¡no quiero una cuarta vez!”.
El laboratorio de
James P. Allison en la tercera planta del Centro MD Anderson en Houston son en
realidad dos estancias. Hay una mitad que es de Padmanee Sharma, su esposa.
Ella es oncóloga. Juntos desarrollan desde aquí nuevos medicamentos basados en
entender los mecanismos del sistema inmunológico, hallar los frenos y los
aceleradores. En esta investigación está la esperanza de extender la
inmunoterapia a otros tipos de cáncer. “Todos los causados por el tabaco o por
quemaduras responden muy bien a la inmunoterapia. Pero aun así, la cifra sigue
siendo baja”, razona Allison. “La pregunta es qué pasa con el otro 78%. Puede
que se deba a diferencias entre los pacientes, pero otra posibilidad es que
quizá haya otros controles que definen el comportamiento de las células T”.
Laboratorio en el Centro MD Anderson de
la Universidad de Texas. MATTHEW MAHON
Eso buscan ahora
Allison y Sharma: más frenos y aceleradores. “La CTLA-4 la vimos en una
observación científica que no tenía nada que ver con el cáncer. Esta molécula
es un freno de las células T. Pero resulta que hay más. Otra se llama PD1, una
molécula que había sido descubierta en los noventa en Japón, pero no se sabía
lo que hacía. En Harvard demostraron que era otro freno de células T. De hecho,
la PD1 protege el feto mientras se desarrolla. El feto tiene información
genética de la madre y del padre, y el sistema inmunológico debería considerar
que el ADN del padre es extraño. Pero no lo hace. Protege el embrión de ser
destruido por el sistema inmune de la madre. Hay tumores que de alguna forma
han cooptado ese sistema para protegerse. Se han hecho experimentos de usar las
dos terapias (inhibir los dos frenos) a la vez contra el melanoma y la
respuesta es del 60%. Atesoramos tres años de información basada en datos y se
mantiene en el 60%. Esto es solo especulación, pero no hay razón para pensar
que ese 60% no sobreviva 10 años”.
Allison es consciente
de que, trasladado al público, existe un riesgo de simplificar estos éxitos y
crear expectativas peligrosas. “Esta es la primera vez que vemos algo que te
puede dar 10 años de vida y básicamente curar. Debido a todos los fracasos del
pasado, mucha gente es escéptica. Por el otro lado, bastantes personas piensan:
‘Oh, la inmunoterapia es la cura para todo’. Tampoco eso es razonable. Creo que
vamos a curar algunos cánceres, vamos a mejorar en
la lucha contra el melanoma, quizá en el de vejiga. Pero otros van
a ser muy difíciles de tratar. El glioblastoma y el cáncer de páncreas son
excepciones que no han respondido”.
Con todo el
escepticismo y los matices que se quiera, para Allison la esperanza tiene
nombre, rostro e hijos. Señala de nuevo a la pared, a la foto de Sharon Belvin.
“Mi esposa es oncóloga y me cuenta cómo lucha por mantener a la gente viva,
cómo hay que cambiar la medicación una y otra vez, y cómo con metástasis
siempre fallaba. Algunos pacientes consiguen unos años. Pero ahora, una parte
de los enfermos se sientan en una silla, le ponen este medicamento y se van a
casa. Yo estaba contento al ver los números, pero no hay nada como conocer a
alguien que tiene una familia”.
Inmunoterapia
contra el cáncer: un nuevo paradigma
Una combinación de
dos estimulantes del sistema inmune cura cinco tipos de cáncer en ratones
modelo
Cualquier
cosa que tenga un acelerador debe llevar también un freno, y el sistema inmune
es un ejemplo exquisito de ello. Su principal función es destruir a los agentes
invasores –virus, bacterias, hongos, parásitos—, pero eso requiere disponer de
un arsenal armamentístico que, en las manos del general incorrecto, o
simplemente salido de madre por error u omisión, se convierte en un riesgo
letal para su propietario. La artritis, el lupus, la diabetes de tipo I y otra
cincuentena de enfermedades autoinmunes se deben que el sistema inmune del
paciente se excede en sus funciones y reacciona contra sus propias células. Y
al revés, las inmunodeficiencias que nos desprotegen de la infección y el
cáncer se deben a que el sistema tiene demasiado pisado el freno. Jugar con ese
delicado balance es una de las líneas de investigación más prometedoras contra
el cáncer, la inmunoterapia, como puedes leer en Materia.
Las
inmunoterapias convencionales (es decir, las que tienen más de una semana de
viejas) intentan, y consiguen a veces, emular la asombrosa especificidad del
sistema inmune, personalizando la terapia para cada tumor y cada paciente. La
nueva estrategia no emula, sino que aprovecha con descaro la especificidad del
sistema inmune. La combinación de dos moléculas estimuladoras del sistema
inmune se inyecta directamente en el tumor, donde ya estaban infiltradas las
células inmunológicas específicas para ese tumor. Al estimular a esas células
específicas, el cóctel de dos fármacos consigue que la inmunidad natural
destruya el tumor primario (donde se ha inyectado el cóctel), y de paso los
secundarios que pudiera haber en cualquier otro órgano.
Son ratones modelo, diseñados para que sus tumores sean una
auténtica réplica de un tumor humano de mama, colon, piel o sangre
La
investigación es en ratones, pero fíjate en tres cosas: primera, son ratones
modelo, diseñados para que sus tumores sean una auténtica réplica de un tumor
humano de mama, colon, piel o sangre. Segunda, que el trabajo se publica
en Science Translational Medicine,
justo la revista de referencia en medicina traslacional, la que centra su lupa
en los avances de investigación básica que prometen una aplicación a la clínica
a corto plazo. Y tercera, que los científicos ya están reclutando a 15
pacientes pioneros que quieran someterse al cóctel, en su propia ayuda o en la
de los que vengan después. Los dos componentes del cóctel ya están en ensayos
clínicos por separado, de modo que probar su combinación puede ahorrarse un
montón de papeleo. Y lo más probable, en cualquier caso, es que los 15
pacientes que se apunten no tengan nada que perder.
La
inmunoterapia, en realidad, se inventó hace 500 millones de años, cuando el
sistema inmune evolucionó a partir de un transposón, un virus que ha perdido la
capacidad de infectar a las células vecinas, pero que sigue moviéndose por el
genoma como un espíritu inquieto. Nuestro sistema inmune está todo el rato
destruyendo los tumores incipientes que inevitablemente surgen en cualquier
parte de nuestro cuerpo a lo largo de la vida. El gran reto es estimularlo
cuando no puede con el tumor. La idea parece buena, y cada vez mejor.
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